（1）具有生物活性的手性天然产物的研究
手性药物创制金慧子团队多年来致力于中药化学、中药药效物质基础和作用机理以及创新药物的研究。主要研究工作如下：
1）大规模中药样品库建设。经过十余年的努力和积累，建成了国内规模最大的涵盖8000种中药组分样品（占我国大陆药用植物种类的75%）、6000种中药化学成分的样品库。该库的样品制备、存储、使用和信息管理各方面均与国际主流化学制品库接轨，为我国现代中药及手性天然产物研究提供了重要基础平台设施。
2）常用中药药效物质基础特别是具有生物活性的手性天然产物的研究。已完成了超过100余种中药及复方的药效物质基础研究，共分离鉴定了5000余个天然化合物，百分之九十以上为手性天然产物，发现新化合物500余个，新骨架化合物30个。
3）复杂结构手性天然产物的全合成。完成了10个复杂天然产物的全合成，包括首次完成结构复杂且具有重要生物活性的倍半萜二聚体类天然产物的仿生全合成。研究团队拟利用上述化合物库，筛选活性先导化合物。利用重点实验室有机合成的优势，与其他团队合作进行化学结构修饰和改造，寻找疗效更高，结构更为简单并且便于大规模生产的新型手性药物分子。
（2）手性天然产物分子的改造与合成
涂永强院士，张书宇特别研究员团队长期致力于活性天然产物及药物分子的全合成及生理活性研究，近年来完成了多个具有广泛影响力的代表性分子的设计与不对称合成。包括抗老年痴呆症药物加兰他敏的合成，传统中医药百步生物碱中狭叶百步碱的合成，具有抗HIV活性Didemnaketal A的首次全合成及药物活性研究，与药企合作开发的阿伐他丁的全合成及药用活性研究等。这些研究工作发表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nature Commun.上，于2002、2006和2015年先后三次获得省部级自然科学一等奖，2016年获得国家自然科学二等奖。近期，课题组开展了几类全新的抗癌和抗HIV活性手性分子的全合成及生物活性研究。该团队将通过与手性创制团队其他小组的密切合作，对天然产物分子进行设计、合成、修饰和衍生化，寻找具有高活性和潜在药用价值的目标手性药物分子，并进一步对新手性药物分子进行化学生物学和药理药代方面的研究，开拓其药用价值，为下一步的合成工艺研究提供目标分子及手性化合物。
（3）新型手性药物分子的筛选、修饰与发现
通过新型手性药物分子的设计与合成，重点实验室可积累数量可观的可供筛选的手性化合物。新药开发团队将对这些结构新颖的化合物，针对不同靶点进行筛选，以找出疗效更好、毒副作用更小的候选物。接着对这些候选分子进行纵深研究；或以此为先导化合物，进一步开发出活性更高的手性分子。
主要设想如下：1）针对胰腺癌、乳腺癌及宫颈癌等有效药少的病种，进行靶点筛选。分子与药物靶标的作用区域通常蕴藏着复杂而微妙的三维结构因素，这就决定了一种手性药物分子往往比非手性药物分子或其对映体具有更强的靶向结合能力。其次，由于不同的药物靶标其药物作用区域具有不同三维结构信息，因此手性药物分子解决的不仅仅是增强药物活性的问题，它还能为解决众多已知药物的毒副作用提供思路和办法。因此，通过不对称催化合成，得到可契合靶标的手性分子，为上述难以精准治疗的肿瘤提供有效的手性药物。2）若发现某一骨架有效的先导化合物，可进一步进行结构修饰，以发现更为有效的手性药物分子。现实情况下，针对靶标明确的新药开发，我们缺少的往往不是活性分子本身，而是具有良好药代动力学性质和毒副作用微弱、可控的结构新颖活性分子。因此对活性分子进行结构改造，可在提高或保持药效的同时，降低毒副作用，为我们发现结构新颖、药代性质不同的先导化合物提供丰富的物质来源。而且，我们还可以利用这些结构新颖且具有独特立体结构信息的手性药物分子开展药物的药效机制、毒性机制研究以及探索全新的药物治疗靶标。
新型手性药物分子的设计、合成和发现，对推动药物化学的发展，提升人类战胜和控制疾病的手段具有积极的意义。我们相信，这些研究将进一步提升上海市作为我国药物化学和精准医疗研究的核心地位，提高上海在医药开发方面的核心竞争力，为国家双创战略提供坚实的研究基础，为国民经济的发展提供有力的保障。
不对称催化合成团队根据上述天然活性分子筛选的情况，建立全新的反应模型，对将要作用于临床的手性药物分子进行高效不对称催化合成。此外，目前市售的手性药物，多以天然提取及手性拆分的方法获得。前者受到原材料的限制，致使产能严重不足，且提取工艺需要消耗大量的溶剂，对环境的影响大；后者理论收率不超50%，生产效率低下，同时存在50%副产品的废弃，对环境的影响也较大。因此，推进以催化量手性源获得大量手性目标化合物的不对称催化合成，是生产手性药物的最有效手段。研究团队将着重于以下几个方面的研究。
（1）新型均相手性催化剂的设计合成
不对称催化反应的关键在于手性配体或催化剂的设计与合成，因为手性配体或催化剂的手性因素决定了不对称催化反应的效果。经过几十年的发展，科研工作者设计并成功合成了成千上万种手性配体或催化剂，但真正能在手性药物的不对称催化中获得工业化应用的例子却寥寥无几。即使同一催化剂在不同反应中均显示出优异的效果，也是需要对反应条件进行海量的筛选。同时，催化剂本身的一大特性就是专一性，就像通常所说的一把钥匙对应一把锁一样。因此，在手性药物的开发过程中，继续进行新型手性配体及催化剂的开发是非常必要的。研究团队在全新设计理念指导下，在新型均相手性配体及催化剂设计合成及应用方面具备一定基础，如开发了具有中心手性、轴手性及面手性三大类别共计二十多个品种的手性配体和催化剂。这些催化剂在包括抗心血管病类药物、抗肿瘤药物及抗疟疾类药物及其关键中间体的不对称催化反应中取得了高效的效果。有些品种已完成中试，即将进行入产业化阶段。针对新型手性药物的开发，需要对原有手性催化剂骨架或基团进行必要的修饰，或设计全新骨架的手性催化剂。因此，研究团队依然需要在全新设计理念指导下，按手性药物的合成需要为导向开发一系列新型高效均相手性配体及催化剂，以获得结构新颖的手性药物候选物。
（2）高效非均相手性MOF催化剂的开发
在最近十多年里，金属-有机框架（metal-organic frameworks, MOFs）的研究极大地拓展了人们对手性的认识，丰富了人们获取手性纯化合物的手段。除了应用于手性分离，手性MOFs作为非均相不对称催化剂，主要有反应活性高，选择性高和可回收利用等优点，这和手性MOFs所具有的多孔性和性匀一性是分不开的。
研究团队前期设计合成了具有C2-对称性的手性联苯酚四羧酸配体，将配体与金属锰(II)组装得到了一个手性的三维多孔金属-有机框架。此手性金属-有机框架材料还可以作为固定相制备手性液相色谱柱，分离胺类衍生物能够达到基线分离的水平。分子模拟计算表明R-构型和S-构型的客体分子与手性金属-有机框架的结合能不一样，从而实现选择性分离。在此基础上，设计合成了3,3′-位衍生的手性联苯酚四羧酸配体，将配体与金属锌组装得到了一个手性多孔的金属-有机框架。该三维框架中裸露的羟基经丁基锂修饰后得到的MOF-Li化合物可作为高效的异相不对称催化剂，催化醛的氰化反应，选择性高达99%以上。理论研究发现均相催化剂的框架化使得活性位点均匀有序地分布，有效地阻止了催化活性低的物种的自由形成，从而实现催化的高活性和高选择性。手性氰醇是著名的天然产物同时也是医药和农药生产中重要的中间体。针对异相不对称氰化反应人们已经做出了巨大的努力，但是对映选择性往往不高，除了少数几个例子外都没有超过90%。针对手性MOF催化剂普遍存在的水热稳定性不高的难题，团队接下来将围绕设计合成高效、高稳定的手性多孔材料展开工作，重点关注它们在一些均相催化选择性低或者常规催化剂难实现的催化反应方面的应用，以及对手性药物或重要医药中间体的分离应用。
（3）均相高效不对称催化反应的开发
上述设计合成的手性配体或催化剂，要通过具体的反应将潜手性物质转化为满足需要的手性化合物，以达到手性放大的效果。因此，高效不对称催化反应的开发，是构建各类手性骨架以及在骨架上进行不同官能团修饰的重要条件。目前开发的不对称催化反应有包括不对称氢化、不对称氧化、不对称取代，不对称加成、不对称异构化及不对称协同反应等在内的成千上万种，而合成的手性化合物更是不计其数。尽管如此，文献还是有相当多的不对称催化反应被报道，基本都是以构建含不同手性骨架及官能团的手性药物为目的，展开不对称催化合成方法或不对称全合成研究。
重点实验室高效合成方法研究团队在新型高效不对称催化反应开发方面已有比较丰富的经验积累。开发反应的类型包括不对称氢化、不对称共轭加成、不对称烯丙基取代和不对称环化反应等，涉及的金属种类有铜、镍、钯、铱、钌及铑等。利用上述方法已经合成多种手性药物或者关键中间体，涉及多种骨架和官能团。在无金属参与的有机小分子催化反应方面，也做了较多工作，构建了种类繁多的杂环化合物。团队在这些工作中一个突出的特点和亮点是：以手性催化剂通过手性放大得到手性药物分子，这些结构新颖的手性药物分子的骨架又会被创造性地用作不对称催化反应中的手性催化剂，实现手性药物研发的良性循环。这些工作是有机合成与药物化学相结合的比较成功的案例。团队将在重点实验室平台上，按照对手性药物的结构要求，充分利用现有的反应或开发更为新型高效的不对称催化反应，以满足多样化手性药物合成的需要。
（4）新型非均相手性催化体系的开发
随着工业合成的大规模化，特别是节能减排、环境保护等要求日益迫切的新形式下，发展高效、易制、廉价的新型非均相手性结构催化剂和分离剂以及新的手性催化原理成为亟待解决的热门课题。如何利用手性纳米结构在分子尺度所具有的特定立体构象以及多级手性结构的协同作用，调控其特定功能，是应用手性介孔材料开展物质转换（催化材料）的核心问题。研究团队将利用多组分多级手性特性来进行非均相手性催化及分离研究。主要包括以下三个方面研究：1）根据多级手性材料及其能量与物质的转换规律，通过该材料的微-介-宏观手性协同不对称环境制造不对称吸附或催化反应场，进而诱导手性催化和分离；2）将有机的手性催化剂负载于介孔材料中，借助孔内部的结构特征，实现对有机手性催化剂催化性能的提升；3）通过手性纳米孔道与手性结构单元的协同不对称反应场，进行非均相手性催化及分离以及传感等应用研究。
（5）基于廉价过渡金属催化的不对称催化反应
手性药物高效合成的关键因素是开发具有反应高效性、物料经济性、操作安全性和环境友好性的绿色不对称催化合成。然而，目前开发的不对称催化反应多是以贵金属络合物为手性催化剂实现。这些金属，如铑（Rh）、钌（Ru）、铱（Ir）和钯（Pd）等，不仅价格比较昂贵，而且具有毒性较大的缺点，导致催化剂成本高以及药物中重金属残留高等问题。结果是，虽然在实验室研究阶段可以实现高效的不对称催化氢化，但最终却难以被应用于手性药物或关键中间体的工业化生产之中。相比而言，第四周期过渡金属如铁钴镍铜储量丰富所以价格极其低廉，而且毒性较低，所以是理想的替代催化剂。
基于以上考虑，研究团队希望将此前广泛使用于不对称催化反应的铑、钌、铱和钯等毒性较大的贵金属用铁（Fe）、钴（Co）、镍（Ni）和铜（Cu）等（均<0.1元/克）低毒的廉价过渡金属替代，以降低相关手性化合物的合成成本，同时提高生产安全性和环境友好性，从而最终降低手性药物的使用成本。然而，现有关于廉价金属催化的不对称催化反应，催化效率还相对比较低，使得其在工业化应用中受到限制。研究团队拟对这些基础性科学问题进行深入研究，期望通过催化体系（包括手性配体和辅助催化剂等）创新以提高反应效率，从而降低手性药物合成成本，同时提高其生产安全性和环境友好性。本研究的实施将极大地丰富和拓展不对称廉价过渡金属催化研究的理论体系，相关技术的工业化应用将有效地促进地球资源尤其是储量丰富的廉价过渡金属的充分可持续利用，并有望实现手性药物的绿色生产和经济使用。
（1）手性多孔材料在多种药物联合载带方面的研究
考虑到肿瘤本身的特点，在设计肿瘤药物治疗时，会针对多个关键的分子靶点，采取同时抑制多靶点的联合治疗策略。正因为如此，同时载带多种药物被认为可以更彻底的对肿瘤细胞进行抑制，从而达到更为有效的治疗效果。例如，Kenneth等将化疗药物吉西他滨（gemcitabine）与IPI-926（Hedgehog信号通路抑制剂，以减少肿瘤相关基质组织的产生），在胰管腺癌肿瘤模型上产生了比单一药物效果更好的肿瘤抑制作用。而通过具有靶向性的纳米载体对药物进行载带，将药物输送到肿瘤部位进行释放，一方面可以提高药物的靶向性，减少毒副作用；另一方面也能够增加肿瘤部位药物的有效浓度，进而增强肿瘤治疗效果。而寻找合适的多孔材料，在解决肿瘤药物对正常组织的毒副作用这一基本问题的基础上，能够有效的输送多种肿瘤化疗药物到肿瘤组织和细胞中，是纳米材料研究者所需解决的问题。
多孔材料因为其独特的介孔结构和巨大的比表面积，可以载带具有不同分子量大小、结构和亲疏水性的药物。通过调节介孔的孔径分布，可以载带小分子药物（如化疗药物等），核酸药物（DNA片段，载体，siRNA等），以及蛋白类药物等。而通过不同的表面修饰，所得手性多孔材料还可以对载带的药物的释放行为进行控制，从而达到缓释和在肿瘤环境中进行刺激响应性释放的目的。
（2）超支化聚合物构建药物顺序释放体系
超支化聚合物具有高度支化、类球状结构、大量的末端官能团、良好的生物相容性等特点，而且具有合成简单，价格低廉的优势，并可以根据需要设计和合成不同种类、不同结构以及不同功能的超支化聚合物，为此在生物医药领域包括药物输送、基因传递、蛋白质检测与输送、抗菌等很多方面都具有潜在应用。
药物顺序释放是可控释放体系中的一种类型，为了治疗的需要，有时药物需要按照一定的顺序释放出来，比如多种生长因子，每个生长因子的功能是不一样的，在细胞或疾病发展的某一特定时间，需要释放特定的生长因子。在这个时候，一般的胶束或囊泡包裹药物难以完成此使命，这时就需要顺序释放的可控释放载体。还有，如构建一个克服癌症耐药性的治疗体系，往往是在纳米颗粒里既带有抑制耐药基因的抑制剂，也带有抗癌药物。理论上说，希望抑制剂先释放出来，待相关基因抑制后，再释放出抗癌药，杀灭癌细胞。如果抗癌药在抑制剂释放前释放，不但对癌细胞没有作用，还损伤正常细胞，这时也需要药物顺序释放。
超支化聚合物作为药物输送载体的研究目前非常多，主要是其在药物输送体系中拥有许多优异的性能。比如，超支化聚合物具有大量可以装载药物的空腔：具有可以用来连接药物分子、靶向配体基团的末端官能团；利用pH、温度等环境响应性可以构筑智能型药物体系。根据药物在体内的循环时间长短的需要，载药可以分成非共价作用和共价作用二类方式。研究团队前期合成了含有不同比例β-环糊精的超支化聚酰胺-胺（HPAMAM-CDs）作为苯丁酸氮芥的载体，药物分子分散在超支化聚合物的空腔中，可以通过改变环糊精含量调节释放速率，环糊精含量越高，释放速率越慢。超支化聚合物多分子胶束相对于单分子胶束来说，可以提高药物的负载量，而且可以实现药物的可控释放，是非常有前景的药物输送载体。重点实验室拟在此基础上，研究超支化聚合物支化拓扑结构对性能影响，以设计和合成为立足点，选用商品化的双烯类单体N,N-亚甲基双丙烯酰胺、二乙烯基砜和哌嗪作为单体，通过对迈克尔加成反应过程中溶剂组合的调控，制备一系列结构单元相同、分子量接近、支化结构不同的聚酰胺-胺和聚砜胺，并利用这两类聚合物进行了一系列的手性药物输送研究。
（3）药用高分子辅料为载体实现手性药物的精准输送
药物的开发基于药物的安全性和有效性，药物必需以药物制剂作为最终产品形式供病人使用。因此，要开发药物制剂，必需采用药用辅料。一般来说，小分子辅料难以调控药物的释放行为，采用药用高分子辅料可实现药物的精准输送。
药物用于治疗疾病的先决条件是药物与疾病部位发生特异性作用，在分子水平上，即药物分子与病灶部位的分子水平的靶点发生有效碰撞。临床上，药物主要是采用全身给药的方式给药，如口服、注射等，药物给药后吸收入血进入体循环，通过血液循环分布到全身，只有极少部分的药物会分布到疾病部位，绝大部分药物都分布到非疾病部位或健康组织中，从而大大降低药物的疗效且会引起毒副作用。因此药物，特别是抗肿瘤药物（大多为细胞毒药物，对健康组织细胞危害大的药物）的疾病部位精准输送非常重要。研究团队在前期研究的基础上，拟采用FDA或SFDA批准的生物可吸收聚酯类如聚乳酸等或白蛋白等药用辅料，开发纳米药物产品。
此外，我们正在设计和制备肿瘤主动、被动靶向的纳米粒，作为药物载体，同时负载2种或2种以上的药物（如化疗药物和化疗增敏药物、化疗药物和光动力药物、药物和造影剂），实现药物的肿瘤部位的精准输送和提高肿瘤的诊断效果；另一方面纳米粒本身具有光热、光敏、光声成像等功用。可实现化疗、物理治疗（热疗、光热疗、光动力疗等）多模式治疗。可实现治疗与诊断、示踪相结合。使治疗效果可视化。
